甲磺酸奧希替尼

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藥品名稱

通用名:甲磺酸奧希替尼(Osimertinib mesylate

商品名:Tagrisso;

CAS No.:   1421373-66-1                    

劑型】片劑

規格40mg 和 80 mg (以奧希替尼游離堿計)

適應癥用于治療表皮生長因子受體(EGFR)陽性、具有EGFR T790M突變的非小細胞肺癌(NSCLC)的患者亞群。

類別】化藥原料3類,制劑3

藥理】甲磺酸奧希替尼(Osimertinib Myslate,AZD9291)是一種新型表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。EGFR-TKIs通過與細胞內酪氨酸激酶結構域上 ATP 位點競爭性結合,抑制受體自身磷酸化,阻斷酪氨酸激酶的活化,從而抑制腫瘤細胞周期進程,加速腫瘤細胞凋亡,抑制新生血管形成、侵襲和轉移,是目前廣泛使用的一種靶向抗癌藥物,在延長患者生命周期方面具有重要的臨床意義。EGFR 基因位于7號染色體的短臂上,其中外顯子1821區在治療 NSCLC 的過程中常常伴有突變。主要突變包括外顯子19區的缺失突變、外顯子1821區的單核苷酸的突變及T790M的突變,占據了突變類型的90%。其中,外顯子18區的G719X 點突變是由于719位的甘氨酸被半胱氨酸、丙氨酸或絲氨酸取代而發生,占4%。外顯子19區的缺失突變包括從亮氨酸-747至丙氨酸-750,定位于酪氨酸激酶C螺旋區N端,缺失率為45%。外顯子21區的 L858R點突變是858位的亮氨酸被精氨酸取代,該突變較常見,發生率為40%。T790M 突變發生在 EGFR外顯子20區,突變率僅為1%,然而經過吉非替尼或厄洛替尼治療有效的患者在繼續治療時,該基因會發生二次突變,表現為對此類藥物治療耐受,發生率高達60%。外顯子19區的缺失和外顯子21區的 L858R 突變導致 EGFR 長期處于過度激活狀態(EGFR 激活突變),較其野生型活性高50倍??赡嫘?/span> EGFR-TKIs 對這類 EGFR 激活突變患者治療效果良好,而 T790M的二次突變導致了此類藥物耐藥現象的產生,促進了新一代 EGFR-TKI——奧希替尼的誕生。

專利情況化合物專利20327月到期。

國內外上市情況】該藥分別于201511月和20162月獲得美國FDA和歐洲EMA的上市批準,之后又于20163月獲得日本PMDA的批準上市。

市場前景肺癌是全世界發病率最多且死亡率最高的惡性腫瘤。其中約有85%為非小細胞肺癌,研究表明大約有80%NSCLC患者呈現出表皮生長因子受體(EGFR)的過度表達或突變,導致EGFR持續活化,激活異常信號傳導通路,從而引發腫瘤。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)包括厄洛替尼和吉非替尼,作為一線治療藥物應用于臨床治療NSCLC患者,但在治療期間由于較明顯的耐藥現象和嚴重皮疹,腹瀉等不良反應的出現,該類藥物治療晚期NSCLC的療效受到限制。研究發現EGFR20外顯子T790M耐藥突變是NSCLC中最常見的EGFR-TKIs獲得性耐藥機制。2015年,阿斯利康醫藥公司的第三代EGFR-TKI,奧希替尼(AZD9291作為突變選擇性不可逆EGFR抑制劑上市,據湯森路透預測公司(Thomson Reuters)預計,該藥物有望在2021年全球銷售規模達15.43億美元。