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化學原料藥 · 中間體
Imeglimin hydrochloride
    發布時間: 2021-03-21 15:53    

Imeglimin hydrochloride是由法國Poxel公司研發,是一類具有全新機制的口服藥物,它所針對的是線粒體的生物能學,能同時靶向與II型糖尿病相關的三個關鍵器官—肝臟、肌肉和胰腺,來達到降糖的目的。已被證明可通過增加胰島素分泌、提高胰島素敏感性、抑制糖異生作用發揮降血糖功效。這種作用機制還具有預防內皮功能障礙和舒張功能障礙的潛力,對糖尿病引起的微血管和大血管缺陷具有保護作用。此外,Imeglimin對β細胞的存活和功能也有潛在的保護作用。


Imeglimin hydrochloride, the first-in-class口服降糖(Type II)

Imeglimin hydrochloride是由法國Poxel公司研發,是一類具有全新機制的口服藥物,它所針對的是線粒體的生物能學,能同時靶向與II型糖尿病相關的三個關鍵器官—肝臟、肌肉和胰腺,來達到降糖的目的。已被證明可通過增加胰島素分泌、提高胰島素敏感性、抑制糖異生作用發揮降血糖功效。這種作用機制還具有預防內皮功能障礙和舒張功能障礙的潛力,對糖尿病引起的微血管和大血管缺陷具有保護作用。此外,Imeglimin對β細胞的存活和功能也有潛在的保護作用。

1. 基本信息

1.1結構信息

?          結構式

?          分子式C6H13N5 ? HCl


?          分子量:155.20?36.50

?          CAS No.775351-61-6(鹽酸鹽);775351-65-0(游離堿)

?          劑型:口服片劑,500mg or 1000mg?

?          立體化學:含一個手性中心。

1.2名稱

?          通用名:Imeglimin hydrochloride

?          英文化學名:(4R)-6-N,6-N,4-trimethyl-1,4-dihydro-1,3,5-triazine-2,6-diamine;

hydrochloride

?          中文化學名:(4R)-6-N,6-N,4-三甲基-1,4-二氫-1,3,5-三唑-2,6-二胺鹽酸鹽

?          商品名:N/A

?          臨床前代碼:EMD-387008

2. 項目研究背景

?          原研藥企:法國POXEL SA公司與住友大日本制藥株式會社(Sumitomo Dainippon Pharma

?          適應癥:II型糖尿病

3. 上市申請

?          2020730日,Poxel SA公司宣布,其合作伙伴住友制藥已在日本提交了Imeglimin的新藥上市申請(NDA),用于治療II型糖尿病。預計Imeglimin將在2021年上市銷售。

4. 知識產權

化合物專利:已失效(WO0155122A1/US7767676 B2/CN1195743C    2001/01/25     LIPHA MOINET GERARD),無晶型及制劑組合物專利。

5. 作用機理及臨床試驗

AMP活化的蛋白激酶(AMPK)是調控信號到監控系統和細胞能量狀態的整合者。Imeglimin以與葡萄糖體內平衡相關的三個主要器官為靶標:肝臟、肌肉和胰腺,因此,相比現有的2型糖尿病療法具有獨特的作用方式。

體外實驗中:肝臟線粒體中,Imeglimin可將底物流重定向為偏好復合體II。另外,Imeglimin可抑制復合體I并恢復復合體III活性,提高脂肪酸氧化,并由肝臟3-羥酰-CoA脫氫酶活性的提高和?;鈮A特征的提高提供后續保障。Imeglimin也可減少活性氧生成,增加線粒體DNA[1]。

體內實驗結果顯示:采用16周齡高脂肪、高糖飲食(HFHSD)小鼠模型對Imeglimin的抗糖尿病效果進行了評價。對模型小鼠進行為期6Imeglimin治療后,不僅降低小鼠血糖,恢復正常葡萄糖耐受,并能顯著提高胰島素敏感性、體重和食物攝取。這與肝臟和肌肉中胰島素刺激的蛋白激酶B磷酸化增強有關。因此,Imeglimin可在HFHSD小鼠中保護氧化壓力下的線粒體功能和促進肝臟中的脂肪氧化,使葡萄糖耐受和胰島素敏感性正?;?/span>[1]。

臨床試驗Imeglimin正被開發為口服抗II型糖尿病用藥。Imeglimin作為單藥治療及與其他II型糖尿病療法聯用的臨床試驗正在進行中,其作用機理如下:

—摘自《Molecular Mechanisms by Which Imeglimin Improves Glucose Homeostasis

20196月,Poxel宣布了TIMES 3試驗的前16周部分的主要結果。該雙盲,安慰劑對照的隨機試驗評估了215名患者中Imeglimin與安慰劑的療效和安全性。在該試驗中,與服用安慰劑和胰島素的患者相比,日本2型糖尿病患者在胰島素治療中血糖控制不充分的情況下,每天兩次與胰島素聯合口服,劑量為1,000 mg Imeglimin。

在該試驗中,觀察到Imeglimin的總體耐受性與安慰劑相似。與方案中定義的固定每日胰島素劑量的安慰劑組相比,使用Imeglimin發生低血糖的患者數量相似。沒有嚴重的低血糖事件,據報道大多數低血糖事件是輕度的。此外,不良事件特征與安慰劑相似,并且與TIMES 1單藥治療試驗和其他Imeglimin臨床試驗中觀察到的一致。

相比其他降糖藥,Imeglimin可用于CKD3-4糖尿病患者的血糖控制,并使心臟獲益。

Poxel公司在日本為檢驗Imeglimin的療效和安全性開展了3項臨床試驗。已完成了關鍵的IIITIMES試驗并達到主要臨床終點。TIMES計劃包括三項3期試驗,涉及超過1100例患者,Imeglimin用藥劑量:1000 mg,口服,每日2。

1TIMES 1臨床試驗

20194月,Poxel公布了其TIMES 1臨床試驗的頂線結果,該試驗達到了主要終點和次要終點

2TIMES 2臨床試驗

201912月,Poxel公布了52周開放標簽平行分組2次試驗的結果,該試驗評估了714名日本2型糖尿病患者服用Imeglimin的長期安全性和療效。在本試驗中,每日兩次口服1000mg Imeglimin,并與現有的降血糖藥物聯合使用。TIMES 2試驗為開放標簽試驗,不是安慰劑對照試驗,觀察到Imeglimin與現有降糖藥物聯用的結果,使HbA1c從基線水平下降0.92%0.12%,特別是,ImegliminDPP-4抑制劑聯合使用,顯示出強大的療效優勢:

可現貨提供用于研究的Imeglimin hydrochloride樣品:

5g、10g、100g、500g、1kg, HPLC純度99.0%;Chiral HPLC純度98.0%

可提供COA,1HNMR、HPLC、LC-MS

聯系方式:wang_xue@bjcreatron.com; 010-57325022

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